抗凝固薬（抗凝固薬）：適応症、禁忌、種類

抗凝固剤、または抗凝固剤は、主な役割が血液凝固プロセスを遅くすることである薬物の大きなグループです。これは、組織の損傷や血管の破壊による失血を防ぐプロセスです。抗凝固薬の使用に関する適応と禁忌、およびそれらが引き起こす可能性のある副作用を確認します。さまざまな抗凝固剤について学びます。

目次

1. 抗凝固剤（抗凝固剤）：適応症
2. 抗凝固剤（抗凝固剤）：禁忌
3. 血液凝固のメカニズム（カスケード）
4. 抗凝固剤（anticoagulants）：タイプ
• ビタミンK拮抗薬
• トロンビンの活性を間接的に阻害する薬物
• 経口直接第Xa因子阻害剤
• トロンビン活性を直接阻害する薬

抗凝固剤（抗凝固剤）は、血液凝固を阻害することを主な目的としており、主に血栓塞栓症、心房細動の過程で発生する可能性のある合併症、および先天性血液凝固障害の治療に使用されます。

抗凝固剤（抗凝固剤）：適応症

血液凝固を阻害する薬物の使用の主な適応症には、次のものがあります。

• 入院中の長期不動化患者（例：高齢者、重度の臨床状態の無意識の患者、石膏ギプスを着用している患者）における静脈血栓塞栓症（肺塞栓症、深部静脈血栓症）とその合併症の予防癌による
  
  
• 心房細動患者のほか、人工心臓弁の埋め込みを含む心臓手術中の虚血性脳卒中および血栓症の予防
  
  
• 血栓形成傾向の増加を特徴とする凝固系の先天性障害である血栓形成症これは、とりわけ、凝固因子および補因子の濃度の遺伝的増加、高ホモシステイン血症、先天性アンチトロンビンおよびタンパク質CおよびS（人体の天然抗凝固剤）のほか、血液凝固第V因子ライデン型の遺伝子変異を有する人々に発生します
  
  
• 抗リン脂質症候群（抗カルジオリピン症候群としても知られている）の治療。抗リン脂質症候群は、抗リン脂質抗体の存在を特徴とする病因不明の自己免疫疾患です。この疾患は男性よりも女性に多く見られます。それは、再発性流産および妊娠の維持の困難という形で血管血栓症および産科合併症を引き起こす。

抗凝固剤（抗凝固剤）：禁忌

血液凝固を阻害する薬物は、厳密な医学的監督の下で服用する必要があります。禁忌には2つのグループがあります。絶対的および相対的なもので、処方箋を発行して治療を開始する前に医師が考慮に入れる必要があります。

絶対禁忌

• 活発な臨床的に重要な出血
• 新鮮な頭蓋内出血
• 自発的または外傷性くも膜下出血
• 遺伝性または後天性出血素因
• 薬物に対する過敏症

相対的禁忌

• 出血のリスクが高い胃腸疾患（特に十二指腸および胃の消化性潰瘍）と消化管出血の症状
• 症候性門脈圧亢進症
• 進行性肝不全;および腎不全
• 制御不良の動脈性高血圧（> 200 / 110mmHg）
• 脳腫瘍
• 脳、脊髄、視覚器官の手術直後の状態
• 大動脈解離
• 手術、臓器生検、動脈穿刺から最大24時間
• 診断的または治療的腰椎穿刺（24時間以内）
• 糖尿病性網膜症
• 急性心膜炎
• ヘパリン依存性免疫性血小板減少症（HIT）
• 妊娠（経口ビタミンK阻害剤は催奇形性があります！）

血液凝固のメカニズム（カスケード）

血液凝固プロセスは、血小板（それらの表面上の様々な受容体の刺激の影響下で）、血漿因子および血管因子の活性化の結果として発生します。

血液凝固プロセスを開始する2つの基本的なメカニズムがあります：血管外と血管内。

一連のカスケードプロテライト反応に参加し、不活性型から活性型プロテアーゼに変化する複数の凝固因子（例：不活性型第VIII因子から活性型VIIIa）により、プロトロンビンは最終的に（活性型第Xa因子の影響下で）トロンビンに変換されます。

得られるトロンビンは、血液凝固において重要な役割を果たす酵素です。これは、可溶性フィブリノーゲンが不溶性フィブリン（すなわち、フィブリン）を生成し、血餅を形成するだけでなく、多くの凝固因子も活性化させる原因となります。トロンビンの作用は、内因性抗凝固剤アンチトロンビンによって阻害されます。

抗凝固剤（anticoagulants）：タイプ

抗凝固薬を分類するには多くの方法があります。それらはほとんどの場合、投与経路（経口、静脈内および皮下製剤）、作用機序、およびそれらが使用される目的に従って分けられます。

血液凝固を阻害する薬物には、ビタミンK拮抗薬、トロンビン活性を間接的に阻害する薬物、トロンビン活性を直接阻害する薬物、および凝固第Xa因子の活性を直接阻害する薬物の4つの主要グループがあります。

1.ビタミンK拮抗薬

ビタミンK拮抗薬のグループに属する薬物の中で、アセノクマロールとワルファリンは区別されます。ワルファリンは世界中の患者が最も一般的に使用している抗凝固剤の1つであることは言及する価値があります。

• ビタミンK拮抗薬-作用機序

ビタミンKは、肝臓の血液凝固因子の合成に不可欠です。ビタミンK拮抗薬を使用すると、結果として生じる血液凝固因子（第II因子、第VII因子、第IX因子、およびタンパク質CおよびS）は十分な価値がなく、凝固プロセスを活性化しません。

• ビタミンK拮抗薬-投与経路

アセノクマロールとワルファリンはどちらも経口投与される薬物です。

• ビタミンK拮抗薬-アセノクマロールとワルファリンの主な違い

アセノクマロールとワルファリンの基本的な違いには、薬物が血中最大濃度に達するまでの時間（アセノクマロール2〜3時間、ワルファリン1.5時間）と生物学的半減期（アセノクマロール8〜10時間、ワルファリン36〜42時間）があります。

• ビタミンK拮抗薬-投与の適応

ビタミンK拮抗薬は、血栓塞栓症を発症する素因が増加し、心房細動（動脈塞栓症の予防）を受け、人工心臓弁が埋め込まれた患者に予防的に使用される基本的な薬物であり、心筋梗塞の二次予防としても使用されます。

しかしながら、血栓塞栓症の治療では、作用の迅速な開始のために患者に最初にヘパリンが与えられ、ビタミンK拮抗薬は治療の継続として数日後にのみ使用されます。

• ビタミンK拮抗薬-血液凝固パラメーターのモニタリング

頻繁な実験室の血液検査と凝固パラメータのモニタリング（INRとして表される正確なプロトロンビン時間（PT）、つまり国際正規化比（INR）は非常に重要です。

薬の正しい用量を選択することは簡単な作業ではなく、各患者に個別のアプローチが必要です。

患者の健康状態と臨床状況に応じて、血栓性疾患の予防と治療に推奨されるINR値は2〜3です。

血栓症の危険因子がある患者（例えば、人工心臓弁が埋め込まれている患者）では、より高いINR値（2.5〜3.5の範囲）を維持することをお勧めします。

ワルファリンの作用は多くの薬物や食品によって変化することにも注意すべきです。次に、薬剤の投与量を変更し、実験室パラメーターを頻繁に監視し、血液凝固時間を注意深く監視する必要があります。

ワルファリンの作用を変化させない物質には、パラセタモール、エタノール、ベンゾジアゼピン、オピオイド、およびほとんどの抗生物質が含まれますが、これらに限定されません。

• ビタミンK拮抗薬-副作用

ビタミンK拮抗薬を使用している患者で観察される合併症には、出血、アレルギー反応、胃腸障害、皮膚壊死、虚血性心臓壊死、紫色の足症候群、脱毛症、持続勃起症（つまり、長時間の痛みを伴う勃起）があります。

ワルファリンとアセノクマロールは催奇形作用を示すため、妊娠中の女性はどのような状況でも服用できないことを覚えておく価値があります。これらは胎盤を通過し、胎児の出血や赤ちゃんの骨の構造に関連する深刻な先天性欠損症を引き起こす可能性のある薬です！

• ビタミンK拮抗薬-過剰摂取

出血せずに薬を使いすぎる場合は、通常、薬の量を減らすか、一時的に服用をやめれば十分です。

ただし、出血が起こった場合は、製剤の使用を中止するだけでなく、ビタミンK製剤、新鮮に凍結した血漿（血液凝固因子が豊富）、プロトロンビン複合体の濃縮物または組換え凝固因子VIIaの経口または静脈内投与も中止する必要があります。

2.トロンビンの活性を間接的に阻害する薬物

トロンビン活性を阻害することにより作用する抗凝固剤には、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリンおよびフォンダパリヌクスが含まれる。

A）未分画ヘパリン

• 未分画ヘパリン-作用メカニズム

ヘパリンは、アンチトロンビンの作用を高めることで機能する薬剤です（トロンビンと凝固第Xa因子を不活性化する天然の凝固阻害剤です）。それらは一緒になって、ヘパリン-アンチトロンビン複合体を形成します。これは、トロンビンの凝固促進効果だけでなく、他の凝固因子（第IXa、Xa、XIaおよびXIIa因子）も中和します。

• 未分画ヘパリン-投与経路

ヘパリンは皮下、静脈内または局所的に（軟膏、ゲルおよびクリームの形で）投与されます。血腫のリスクがあるため、筋肉内に投与してはなりません。

• 未分画ヘパリン-血液凝固パラメーターのモニタリング

ヘパリンの抗凝固効果は、実験室の血液検査、すなわち活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）に基づいて評価されます。

医師は、患者ごとに、また患者の臨床状態に応じて、薬剤の用量を個別に選択します。ヘパリンを服用している患者の参照APTT値は、1.5-2.5の範囲内である必要があります。

• 未分画ヘパリン-適応症

強力な抗凝固作用があるため、分画されていないヘパリンは、人工腎臓透析において、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けている患者の置換輸血または血漿交換中に、動脈および静脈で血栓が形成されるのを防ぐために使用されます。 、そして心筋梗塞の急性期にも。

軟膏やクリームの形のヘパリンは、下肢静脈瘤や軟部組織の損傷の治療において、表在性血栓性静脈炎の場合の局所適用に使用されます。

• 未分画ヘパリン-副作用

未分画ヘパリンを使用している患者で観察される合併症には、出血、アレルギー反応、脱毛（および可逆性脱毛症）、皮膚壊死および骨粗しょう症が含まれます。未分画ヘパリンの副作用の1つはヘパリン誘発性血小板減少症（HIT）で、2種類の疾患があります。

• HIT 1型は、ヘパリンを服用している患者の約15％で診断されています。それは使用の最初の2〜4日以内に発生し、ほとんどの場合、血小板のわずかな減少（25％未満）に関連しています。このような場合、ヘパリンによる抗凝固治療を中止する必要はなく、血小板数は自然に正常に戻ります。臨床後遺症はありません。
  
  
• HITタイプ2は、ヘパリンを服用している患者の約3％で診断され、通常、4〜10日使用すると発症します。この病気は、血小板から放出される因子に対する抗体によって引き起こされます。形成された血小板凝集体は血液から迅速に除去され、一過性血小板減少症を引き起こします。一方、HITタイプ2は、トロンビン形成の増加に起因する静脈血栓症または動脈血栓症のリスク増加と関連しています。これらの結果は、HIT患者の30〜75％に発生します。

このため、ヘパリンを服用しているすべての患者は、血小板（血小板）モニタリングを頻繁に監視する必要があります。 HITの場合、未分画ヘパリンの投与を直ちに中止し、抗凝固剤を開始する必要があります。その作用メカニズムはトロンビンを直接中和することです。

• 未分画ヘパリン-禁忌

未分画ヘパリンは、ヘパリン血小板減少症（HIT）、薬物過敏症、活動性出血、血液凝固障害（血友病、重度血小板減少症、紫斑病）、重度高血圧、頭蓋内血腫、感染性心内膜炎、活動性結核と診断された患者には使用しないでください出血の危険がある消化管（特に胃と十二指腸の消化性潰瘍）。

明確な兆候がなく、患者の健康状態が許す場合を除いて、未分画ヘパリンは腎不全または肝不全の人や妊婦に投与すべきではありません。

ヘパリンを服用し、最近（特に中枢神経系から）手術を受けた人、または視力、臓器生検、および腰椎穿刺は警戒すべきであり、凝固時間を頻繁にチェックする必要があります。

• 未分画ヘパリン-過剰摂取

高用量の薬物を服用して出血した場合、製剤の使用を中止し、患者に特定の未分画ヘパリン拮抗薬、すなわち硫酸プロタミンを投与する必要があります。それはヘパリンと結合して、抗凝固活性のない複合体を形成します。

B）低分子量ヘパリン

低分子量ヘパリンは、第Xa因子を中和することによって作用する抗凝固薬の1つです。その中には、エノキサパリン、ナドロパリン、ダルテパリンがあります。

• 低分子量ヘパリン-作用機序

低分子量ヘパリンは、分画されていないヘパリンと同様の作用機序を持っています。つまり、アンチトロンビン分子に結合しますが、Xa因子をはるかに強く阻害し、トロンビンを不活性化しません。さらに、低分子量ヘパリンは、低分子量ヘパリンよりも作用の持続時間が長い。

• 低分子量ヘパリン-投与経路

低分子量ヘパリンは皮下投与されます。

• 低分子量ヘパリン-血液凝固パラメーターのモニタリング

腎機能が正常な患者に低分子量ヘパリンを使用する場合、血液凝固パラメーターの監視と用量調整は必要ありません（腎不全の患者、BMIが35 kg /m²を超える肥満の人と妊娠中の女性を除く）。

• 低分子量ヘパリン-副作用

低分子量ヘパリンを使用している患者で観察される合併症には、出血、血小板減少症、骨粗しょう症があります。

• 低分子量ヘパリン-禁忌

薬物の投与量は患者の体重1キログラムあたりで決定されるため、既知の腎不全の患者や体重が150 kgを超える肥満の人では、低分子量ヘパリンを慎重に使用する必要があります。

• 低分子量ヘパリン-過剰摂取

未分画ヘパリンとは異なり、低分子量ヘパリンはプロタミンによって効果的かつ完全に不活性化されないことは注目に値します。

C）フォンダパリヌクス

• フォンダパリヌクス-作用機序

フォンダパリヌクスは、低分子量ヘパリンと同様の作用機序を示す薬剤です。それは強力かつ特異的にアンチトロンビンに結合し、Xa因子の効果的な不活性化をもたらします。

• Fondaparinux-投与経路

フォンダパリヌクスは1日1回皮下注射により投与されます。

• フォンダパリヌクス-適応症

Fondaparinuxは、整形外科手術（股関節や膝関節置換手術など）を受けている人の静脈血栓症の予防、静脈血栓塞栓症の予防と治療、および心筋梗塞の過程で主に使用されます。

• フォンダパリヌクス-過剰摂取

残念ながら、現時点ではフォンダパリヌクスの作用を中和する薬剤はなく、硫酸プロタミンはその抗凝固特性を阻害しません。

3.第Xa因子の経口直接阻害剤

A）リバロキサバン

リバロキサバンは、医薬品市場では比較的新しい薬剤です。

• リバロキサバン-作用機序

リバロキサバンの作用機序は凝固第Xa因子の直接中和に基づいており、薬物分子は第Xa因子の活性部位に結合し、それによって不活性化します。

Xa因子の活性を阻害することにより、それらはトロンビンの生成、したがって血餅の形成を防止します（すでに生成された活性なトロンビンを阻害しないことを強調する必要があります）。それはまた、迅速な開始と行動の終了を特徴とすることも注目に値します。

• リバロキサバン-投与経路

これは最初に経口投与された第Xa因子阻害剤であり、患者にとってその使用を非常に便利にしますが、残念ながらそれは薬の高価格と関連しています。

• リバロキサバン-血液凝固パラメーターのモニタリング

腎機能が正常な患者にリバロキサバンを推奨用量で使用する場合、血液凝固パラメーターのモニタリングおよび用量調整は必要ありません。腎不全と診断された人では、投与量の調整が必要です。

• リバロキサバン-適応症

リバロキサバンは、静脈血栓塞栓症とその生命にかかわる合併症（特に、大規模な整形外科手術-股関節または膝関節置換術を受けている人）や心房細動と診断された人を防ぐために患者に使用されます。この状況では、脳卒中、肺塞栓症、深部静脈血栓症のリスクを軽減します。

• リバロキサバン-副作用

リバロキサバンの副作用は、疲労、呼吸困難、皮膚の蒼白、吐き気、および肝トランスアミナーゼの増加です。出血はリバロキサバンを服用している患者に見られる一般的な合併症ではないことは注目に値しますが、それらの発生のリスクは、他の薬物、例えば非ステロイド性抗炎症薬の同時使用により著しく増加します。

• リバロキサバン-過剰摂取

残念ながら、現時点では中和剤はありません
リバロキサバンおよび他の経口第Xa因子阻害剤。

B）アピクサバン

リバロキサバンに似た薬。

4.トロンビン活性を直接阻害する薬物

直接トロンビン阻害剤には、ヒルジン、組換えヒルジン（レピルジンおよびデスジルジン）、およびその合成類似体（ビバリルジンおよびアルガトロバン）が含まれます。

• トロンビン活性を直接阻害する薬物-作用機序

直接トロンビン阻害剤の作用は、トロンビンの活性部位への結合に基づいているため、それらは複合体を形成します（それらは、分画されたヘパリンやアンチトロンビンを介した低分子量ヘパリンのようには作用しません）。結合したトロンビンは、フィブリノーゲンに結合できないため、抗凝固特性を失います。

• トロンビン活性を直接阻害する薬物-投与経路

直接トロンビン阻害剤の投与経路は、薬物中の活性物質によって異なります。レピルジンとビバリルジンは非経口的にのみ使用され、ダビガトランは経口的に使用されます。

• トロンビン活性を直接阻害する薬物-血液凝固パラメーターのモニタリング

ヒルジンとその類似体の抗凝固効果は、血液の実験室試験の結果、つまり活性化部分トロンボプラスチン時間、つまりAPTTに基づいて評価されます。医師は、患者ごとに、また患者の臨床状態に応じて、薬剤の用量を個別に選択します。ダビガトランは血液凝固パラメーターのモニタリングを必要としないため、その使用は患者にとって便利で快適であることは言及する価値があります。

• トロンビン活性を直接阻害する薬物-適応症

直接トロンビン阻害剤、特にアルガトロバンは、ヘパリン血小板減少症（HIT）の治療に使用されます。インターベンショナル心臓学では、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）中の抗血栓治療です。さらに、ダビガトランはVTEとその生命にかかわる合併症のリスクを軽減する推奨薬です。また、虚血性脳卒中および全身性塞栓症を予防するために心房細動の患者が使用する必要があります。

• トロンビン活性を直接阻害する薬-副作用

直接トロンビン阻害薬を使用している患者で観察される合併症は、主に出血（特に消化管から）と、生命を脅かすアナフィラキシー反応（主にレピルジン後）です。このグループの薬は、妊娠中および授乳中の女性が服用すべきではありません。

• トロンビン活性を直接阻害する薬物-禁忌

レピルジンは、既知の腎不全患者や以前に服用したことがある人に注意して使用する必要があります。静脈内レピルジンを投与されている患者の約半数が、抗凝固作用を増強する可能性があるレピルジン-トロンビン複合体に対する抗体を発生させることが示されている。

腎臓病ではアルガトロバンの投与量を変更する必要はありませんが、肝不全の人には使用しないでください。

ダビガトランは腎臓から排泄される薬物であるため、腎機能障害のある患者では、血液検査の結果に基づいて医師が注意を払い、投与量を変更することを忘れないでください（医師はクレアチニンクリアランスとGFRの値を考慮に入れます）。ダビガトランは、腎不全または肝不全の場合は禁忌です。

• トロンビン活性を直接阻害する薬物-過剰摂取

残念ながら、現時点では直接トロンビン阻害剤の効果を打ち消す効果的な薬剤はありません。