エベトレキサット

1 mlの溶液には、20 mgのメトトレキサート（二ナトリウム塩として）が含まれています。

アクション

代謝拮抗剤、葉酸拮抗薬のグループからの細胞増殖抑制剤。メトトレキサートは、ジヒドロ葉酸レダクターゼの競合阻害によって作用し、その結果、DNA合成を阻害します。それはまた免疫抑制です。皮下、筋肉内および静脈内投与後、メトトレキサートの生物学的利用能は類似しています。メトトレキサートの約50％が血漿タンパク質に結合しています。分布段階では、主に肝臓、腎臓、脾臓にポリグルタミン酸塩の形で蓄積し、これらの臓器に数週間または数か月間残ります。少量を投与すると、最小限の量で体液に浸透します。その約10％は肝臓で代謝され、主な代謝産物は7-ヒドロキシメトトレキサートです。腎臓から排泄され、主に変化しません。メトトレキサートの約5-20％と7-ヒドロキシメトトレキサートの1-5％が胆汁中に排泄されます。メトトレキサートは腸肝循環にかなりの量で存在します。平均端末T0.5は6〜7時間であり、かなりの変動性を示します（3〜17時間）。 T0.5は、腎機能障害のある患者だけでなく、胸水や腹水を伴う患者でも延長されます。

投与量

関節リウマチ（成人）。皮下、筋肉内または静脈内（ボーラス）を投与します。推奨開始用量は7.5 mgで、週に1回です。疾患の重症度や薬剤耐性によっては、初回用量を増やす場合があります。原則として、25 mg /週以上使用しないでください。治療への反応は約4〜8週間後に期待できます。目的の効果が得られたら、用量を可能な限り低い有効維持用量まで徐々に減らします。若年性特発性関節炎の多関節型（小児および青年）。皮下または筋肉内。推奨用量は10〜15 mg / m2 /週です。難治性の症例では、週1回の用量を20 mg / m2 /週に増やすことができます。重度の乾癬および乾癬性関節炎（成人）の年齢未満の子供には推奨されません。皮下、筋肉内、または静脈内（ボーラス）で投与します。治療を開始する1週間前に、5〜10の非経口メトトレキサートのテスト用量を投与することをお勧めします。特異的な副作用を評価するためのmg推奨される開始用量は7.5 mgで、週に1回です。用量は徐々に増やしてください。一般的に、用量は25 mg /週を超えてはなりません。例外的なケースでは、より高い用量を臨床的に正当化できますが、 30 mg /週の最大用量を超えてはならず、約2〜6週間後に治療効果が期待できます。線量は、可能な限り低い有効維持線量まで徐々に減らされるべきである。患者の特別なグループ。腎障害のある患者：クレアチニンクリアランス（CCr）> 50 ml /分：必要な用量の100％を使用してください。 CCr 20-50 ml /分：必要な用量の50％を使用します。メトトレキサートの0.5のCCrは最大4倍に延長される場合があるため、場合によっては、用量を減らすか、メトトレキサートを中止する必要があります。

適応症

成人患者における活動性関節リウマチ。非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）による治療が失敗した、重度の活動性の若年性特発性関節炎の多関節型。光線療法、光化学療法（PUVA）やレチノイドなどの他の治療法に十分に反応しなかった成人患者における重度の難治性の乾癬、および関節の重度の乾癬（乾癬性関節炎）。

禁忌

メトトレキサートまたは任意の賦形剤に対する過敏症。重度の肝障害-血清ビリルビン> 5 mg / dl（85.5 µmol / l）。アルコールの乱用。重度の腎障害-クレアチニンクリアランス2 mg / dl。骨髄低形成、白血球減少症、血小板減少症または臨床的に重要な貧血などの血液疾患の病歴。免疫不全。結核やHIV感染などの重度の急性または慢性感染症。口腔粘膜の炎症および/または潰瘍。胃および/または十二指腸の既知の活動性消化性潰瘍疾患。生ワクチンとの同時ワクチン接種。妊娠と授乳。

予防

メトトレキサートは、代謝拮抗細胞毒性薬の使用に関する知識と経験を持つ医師によって、または医師の監督下でのみ投与されるべきです。メトトレキサートによる治療中は、薬物毒性の兆候を検出してできるだけ早く評価するために、患者の状態を定期的に監視する必要があります。メトトレキサートによる治療を開始する前、または中断後に再使用する前に、塗抹標本と血小板数を含む全血球数を測定し、肝酵素、血清ビリルビンとアルブミン、胸部X線および腎機能検査を実施し、妊娠を除外する必要があります。臨床的に適応がある場合は、結核と肝炎を除外します。治療中-治療の最初の2週間は毎週、翌月は2週間ごと、次の6か月は少なくとも1か月に1回、その後は少なくとも3か月ごとに、以下のテストを実施する必要があります。粘膜病変の口と喉の検査、塗抹標本と血小板数を含む全血球数、肝機能検査、腎機能検査（尿検査を含む）、肺機能障害の可能性の検査、および必要に応じて、血液機能検査唾。高齢者や線量を増やす場合は、より頻繁な検診を検討する必要があります。白血球または血小板の数が大幅に減少した場合は、直ちに治療を中止し、適切な支持療法を実施する必要があります。感染を示唆するすべての症状を報告するよう患者に助言する必要があります。血球数と血小板数の特定のモニタリングには、造血系に毒性のある他の薬剤（レフルノミドなど）と同時に治療されている患者が必要です。骨髄生検は、メトトレキサートによる長期治療中に行う必要があります。肝毒性の初期徴候には特に注意を払う必要があります。メトトレキサートによる治療の前または最中に肝機能検査の異常または生検材料の異常が観察された場合、治療を開始しないか、直ちに停止する必要があります（これらは2週間以内に解決する必要があります。この時点で治療の再開を検討することもできます）。肝生検がリウマチ性疾患の治療における肝毒性のモニタリングに有用であるという証拠はありません。乾癬の患者では、治療前および治療中の肝生検の必要性については議論の余地があります。繰り返される肝臓テストまたはタイプIIIコラーゲンプロペプチドテストが肝毒性を決定するのに十分効果的であるかどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。個々の患者の評価は、以下のような危険因子の有無の違いを考慮して行う必要があります：以前の過剰なアルコール消費、肝酵素の持続的な上昇、肝疾患の病歴、遺伝性肝障害の家族歴、糖尿病、肥満、以前の曝露肝毒性の薬物または物質、およびメトトレキサートによる長期治療または累積用量1.5 g以上の使用肝酵素が依然として高い場合は、メトトレキサートの用量を減らすか、治療を中止することを検討してください。メトトレキサートによる治療中、絶対に必要な場合を除いて、他の肝毒性薬は使用しないでください（この場合、アルコール消費を中止するか大幅に減らし、肝酵素の活性を注意深く監視する必要があります）;これは、造血系に毒性を及ぼす薬物の同時使用にも当てはまります。腎機能障害が発生した場合は、メトトレキサートの用量を減らす必要があります。腎機能障害が疑われる場合（高齢患者など）、特にメトトレキサートと一緒に使用され、その排泄に影響を与えたり、腎障害（NSAIDなど）を引き起こしたり、造血系に害を及ぼしたりする可能性がある場合は、より頻繁な検査が必要です。腎機能障害（境界線でさえ）などの危険因子が存在する場合、NSAIDの併用は推奨されません。持続的な咳や呼吸困難などの苦痛を伴う呼吸器症状を報告するように患者にアドバイスする必要があります。肺症状のある患者では、感染と腫瘍を除外するためにメトトレキサートを中止し、完全な検査（胸部X線写真を含む）を行う必要があります。肺疾患の症状がメトトレキサートの影響に関連していると疑われる場合は、コルチコステロイドによる治療を開始し、メトトレキサートによる治療を再開してはなりません。肺症状のある患者では、ニューモシスト症を含む日和見感染症の診断も考慮する必要があります。特に注意が必要です：肺機能障害のある患者。潜在的な慢性感染症（帯状疱疹、結核、B型またはC型肝炎など）の場合、疾患を悪化させる可能性があるため。メトトレキサートの長期排泄が原因で体腔に病的体液が蓄積している患者（腹水や胸水など）では、（胸膜および腹膜滲出液の場合、ドレナージはメトトレキサート治療を開始する前に行う必要があります）。嘔吐、下痢、口内炎などの脱水症状を引き起こす状態は、メトトレキサートの濃度と毒性を増加させる可能性があります。そのような場合、症状が解消するまでメトトレキサートによる治療を中止する必要があります。下痢および潰瘍性口内炎は、メトトレキサートの毒性の兆候である可能性があり、治療の中止が必要です。血性の嘔吐、黒い便または血便が発生した場合は、治療を中止する必要があります。悪性リンパ腫は、低用量のメトトレキサートを受けている患者に発生する可能性があります。この場合、治療を中止する必要があります。リンパ腫が自然退縮の兆候を示さない場合は、細胞毒性薬による治療が必要です。放射線誘発性皮膚炎および日焼け誘発性皮膚炎（「リマインダー反応」と呼ばれる）は、メトトレキサートで再発することがあります。乾癬の皮膚病変は、UV光の照射とメトトレキサートの併用投与中に悪化することがあります。メトトレキサートはワクチン接種に対する反応を低下させ、免疫学的検査の結果を妨害する可能性があります。治療中、現在の治療ガイドラインに従って、葉酸またはフォリン酸の補給を検討する場合があります。葉酸、フォリン酸またはそれらの誘導体を含むビタミンまたは他の製剤は、メトトレキサートの有効性を低下させる可能性があることを覚えておく必要があります。メトトレキサートと皮膚および粘膜との接触を避けてください。 3歳未満の子供へのメトトレキサートの使用は推奨されません。

望ましくない活動

望ましくない影響の発生と強さは、薬物の用量と投与頻度に依存しますが、メトトレキサートの低用量でも深刻な副作用が発生する可能性があります。非常に一般的：食欲不振、吐き気、嘔吐、腹痛、中咽頭粘膜の炎症と潰瘍（特に投与後最初の24〜48時間）、肝酵素（ALT、AST、アルカリ性ホスファターゼ）とビリルビンレベルの増加。一般的：白血球減少症、血小板減少症、貧血、頭痛、疲労、傾眠、感覚異常、間質性肺胞炎による肺合併症、およびこれらの合併症に関連する肺滲出液と死亡（メトトレキサートによる治療の用量と期間に関係なく、最も一般的な症状は：全身けん怠感、乾いた、刺激性の咳、安静時に呼吸困難に変わる息切れ、胸痛、発熱）、下痢（特に投与後最初の24〜48時間）、発疹、紅斑、かゆみ。まれ：帯状疱疹、悪性リンパ腫、汎血球減少症、無顆粒球症、造血障害、アレルギー反応、アナフィラキシーショック、糖尿病、うつ病、片麻痺、めまい、錯乱、発作、白質脳症/脳症（非経口投与後） 、肺線維症、胸水、胃腸潰瘍および出血、膵炎、脂肪症の発症、肝線維症および肝硬変（定期的なモニタリングおよび正常な肝酵素にもかかわらずしばしば起こる）、血清アルブミンの減少、じんま疹、光線過敏症、増加皮膚の色素沈着、脱毛、創傷治癒障害、リウマチ性結節の拡大、乾癬病変の痛み（乾癬病変は、メトトレキサートによる治療中に紫外線により悪化する可能性があります）、皮膚のヘルペス様の発疹、スティーブンスジョンソン症候群、毒性表皮壊死症、関節痛、筋肉痛、骨粗しょう症、膀胱粘膜の炎症と潰瘍（血尿を含むことがある）、痛みを伴う排尿、膣粘膜の炎症と潰瘍、注射部位反応-筋肉内注射後（灼熱感）または組織の損傷、無菌膿瘍の形成、脂肪組織の喪失）。まれ：敗血症、巨赤芽球性貧血、気分変動、一過性の視覚障害、麻痺、言語障害（構音障害および失語症を含む）、重度の視覚障害、原因不明の重度の失調症、低血圧、血栓塞栓性イベント（動脈および血管血栓症を含む）脳、血栓性静脈炎、深部静脈血栓症、網膜血管血栓症、肺塞栓症）、咽頭炎、無呼吸、腸炎、タール状便、歯肉炎、急性肝炎および肝毒性、爪の色素沈着変化の悪化、爪甲の剥離、ニキビ、斑状出血、出血、多形紅斑、紅斑性皮膚発疹、過負荷による骨折、アゾミア、流産、精子減少症、月経障害。非常にまれ：単純ヘルペスウイルス感染、肝炎、重度の骨髄抑制、再生不良性貧血、低ガンマグロブリン血症、痛み、四肢筋力低下、味覚異常（金属味）、髄膜炎を伴う急性無菌性髄膜炎（麻痺、嘔吐）、結膜炎、心膜炎、心嚢液、心タンポナーデ、ニューモシスチスカリニ肺炎、慢性閉塞性肺疾患、気管支喘息、造血、急性肝壊死、急性肝炎、フルンシス、毛細血管拡張症、タンパク尿症、胎児性疾患、精子形成障害、性欲の喪失、インポテンツ、膣分泌物、不妊症、発熱。不明：日和見感染症（場合によっては致命的となる可能性があります）、致命的な敗血症、ヒストプラスマ症およびクリプトコッカス症、ノカルジア症、単純ヘルペスウイルス感染症、肺炎を含むサイトメガロウイルス感染症、B型肝炎の再活性化、肝炎の増悪C型、リンパ節腫脹、リンパ増殖性疾患（部分的に可逆的）、好酸球増加症および好中球減少症、免疫抑制、発熱、アレルギー性血管炎、水疱性出血、非感染性腹膜炎、肝不全、創傷治癒障害。腫瘍学的適応症においてメトトレキサートの高用量で通常観察される副作用には、以下が含まれます：まれ：重度の腎症、腎不全非常にまれ：頭蓋骨の異常な感覚、一時的な失明。

妊娠と授乳

メトトレキサートは催奇形性であり、先天性欠損症や流産を引き起こします。妊娠中のメトトレキサートの使用は禁忌です。治療を始める前に、信頼できる方法、例えば妊娠検査を使用して妊娠を除外する必要があります。患者（女性と男性）は、メトトレキサートによる治療を中止してから最長6か月間、効果的な避妊を行う必要があります。メトトレキサートは遺伝毒性がある可能性があるため、治療を開始する前に妊娠を計画しているすべての女性が遺伝カウンセリングを利用できる必要があります。男性は治療前に精子の保存についてアドバイスを求めるべきです。メトトレキサートは母乳に移行し、乳児に害を及ぼす可能性があるため、授乳中の使用は禁忌です。

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薬の1用量は含まれています

相互作用

サリチル酸を含むNSAIDは、メトトレキサートの尿細管分泌を減らし、その毒性を高めます。 NSAIDは、低用量のメトトレキサートによる関節リウマチの治療中に使用できますが、厳密な医学的監督の下でのみ使用できます。メトトレキサートの肝毒性効果は、肝臓と造血系に有害な可能性のある他の薬物（レフルノミド、アザチオプリン、スルファサラジン、レチノイド）と定期的なアルコール消費によって強化されます。メトトレキサートによる治療中はアルコールを避けるべきです。メトトレキサートの血液毒性は、造血系に毒性作用を及ぼす薬物（メタミゾールなど）によって悪化します。メトトレキサートとレフルノミドの併用療法は、汎血球減少症のリスクを高める可能性があります。メトトレキサートはメルカプトプリンの血中濃度を上昇させるため、併用療法ではこれらの各薬剤の用量調整が必要になる場合があります。抗けいれん薬は血中のメトトレキサートの量を減らします。メトトレキサートは、5-フルオロウラシルのT0.5を延長します。サリチル酸塩、フェニルブタゾン、フェニトイン、バルビツール酸塩、鎮静剤、経口避妊薬、テトラサイクリン、アミノフェナゾン誘導体、スルホンアミド、およびp-アミノ安息香酸は、血漿タンパク質結合部位からメトトレキサートと置き換わり、それによってその生物学的利用能が増加します（間接的な線量増加）。プロベネシドと弱い有機酸は、メトトレキサートの尿細管分泌を減少させ、間接的に用量を増加させます。ペニシリン、糖ペプチド、スルホンアミド、シプロフロキサシン、セファロチンは、メトトレキサートの腎クリアランスを低下させ、血中濃度を上昇させ、毒性を増大させる可能性があります。テトラサイクリン、クロラムフェニコールなどの経口抗生物質、および非吸収性の広域抗生物質は、メトトレキサートの腸管吸収を制限したり、腸内細菌叢を破壊したり、細菌の代謝活動を阻害したりすることにより、腸肝循環を妨害したりします。スルホンアミド、スルファメトキサゾールを含むトリメトプリム、クロラムフェニコール、およびピリメタミンは、メトトレキサートの骨髄毒性を増加させる可能性があります。葉酸欠乏症の原因となる薬物、例えばスルホンアミド、スルファメトキサゾールを含むトリメトプリムは、メトトレキサートの毒性作用を増加させる可能性があります（葉酸欠乏症の患者には特別な注意が必要です）。一方、葉酸またはその誘導体とフォリン酸またはビタミン製剤を含む薬物は、メトトレキサートの有効性を低下させる可能性があります。メトトレキサートと他の抗リウマチ薬、例えば金塩、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリンの併用は、一般にメトトレキサートの毒性を増加させません。メトトレキサートとスルファサラジンの併用療法は、スルファサラジン誘発葉酸合成を阻害することによりメトトレキサートの有効性を高め、それにより毒性作用のリスクを高める可能性がありますが、これはいくつかの臨床試験で個々の患者でのみ観察されています。メトトレキサートとオメプラゾールの併用投与は、メトトレキサートの腎排泄を遅らせます。 1つのケースでは、メトトレキサートとパントプラゾールの併用により、筋肉痛や悪寒を伴う7-ヒドロキシメトトレキサート（メトトレキサートの代謝産物の1つ）の腎排泄が抑制されました。メトトレキサートはテオフィリンのクリアランスを低下させる可能性があります-この併用療法中はテオフィリンの血中濃度を監視する必要があります。メトトレキサートとメチルキサンチンがアデノシン受容体レベルで相互作用する可能性があるため、メトトレキサートの有効性が低下する可能性があるため、メトトレキサートによる治療中は、カフェイン入りまたはテオフィリン含有飲料（コーヒー、カフェイン入り飲料、紅茶）の過剰摂取を避けてください。特に感染のリスクが高い整形外科では、メトトレキサートを免疫調節薬とともに注意して使用する必要があります。メトトレキサートは、免疫システムに影響を与える可能性があるため、ワクチン接種の有効性を低下させ、免疫反応（免疫反応を記録する免疫学的手順）を評価するためのテスト結果に誤った結果をもたらす可能性があります。メトトレキサートによる治療中、生ワクチンは禁忌です。メトトレキサートによる治療中の放射線療法は、軟組織または骨壊死のリスクを高める可能性があります。他の細胞増殖抑制剤と組み合わせると、メトトレキサートの排泄が遅れることがあります。コレスチラミンは、肝臓の循環を妨害することにより、メトトレキサートの非腎臓排泄を高める可能性があります。一酸化窒素麻酔薬は、葉酸代謝に対するメトトレキサートの効果を高め、重度の予測不可能な骨髄抑制と口腔粘膜の炎症を引き起こします。この効果は、ホリニン酸カルシウムを投与することで軽減できます。

価格

エベトレキサット、価格100％PLN 358.1

準備には物質が含まれています：メトトレキサート